La musique coulait dans ses veines : sa mère, Raissa Myshetskaya, était mezzo-soprano à l’Opéra-Comique et son père, Ernest Boulanger, était professeur de chant au Conservatoire de Paris, violoncelliste à la Chapelle royale et a remporté le prix de Rome à l’âge de 19 ans. Sa sœur Nadia était célèbre en tant que pédagogue : des sommités telles que Leonard Bernstein, Darius Milhaud et Philip Glass ont été ses élèves.

En 1913, Lili Boulanger a été la première femme à remporter le prix de Rome pour sa cantate Faust et Hélène, avec 31 voix sur 36. Claude Debussy lui-même a exprimé son admiration : « Lili Boulanger [...] n’a que 19 ans, mais son expérience dans le domaine technique de la composition est bien plus grande. »

Lili Boulanger était de santé fragile : à l’âge de 2 ans, elle a contracté une bronchopneumonie qui a affecté son système immunitaire. Elle souffrait également de la maladie de Crohn. Tout cela la fatiguait énormément et elle devait souvent rester alitée. Mais grâce à sa persévérance et à sa curiosité, elle est parvenue à produire une œuvre considérable en l’espace de dix ans seulement, avec, outre quelques œuvres de musique de chambre, des compositions de grande envergure pour chœur et/ou orchestre. Sa composition la plus connue reste Pie Jesu, dictée à sa sœur Nadia sur son lit de mort.

En 1916, elle a rencontré le dramaturge Maurice Maeterlinck et lui a demandé l’autorisation d’utiliser sa pièce La princesse Maleine pour en faire un opéra. Maeterlinck la lui a donnée, mais la mort précoce de Lili l’a empêchée d’achever l’œuvre.

Lili Boulanger était également engagée sur le plan social. Avec sa sœur et quelques amis, elle a fondé, pendant la Première Guerre mondiale, le Comité franco-américain du Conservatoire national de musique et de déclamation. Grâce à ce réseau, ils soutenaient les musiciens qui devaient partir au front en distribuant des lettres, de la nourriture, des vêtements et de l’argent, et même un journal musical. Maurice Ravel entre autres a reçu des colis de soutien de l’organisation.

Lili avait un faible pour le chiffre 13 : son nom était composé de treize lettres ; ses initiales, LB, placées au recto de ses ouvrages publiés, ressemblaient à ce chiffre, et pour son cycle de chansons Clairières dans le ciel, elle a choisi treize poèmes de Francis Jammes.